Neuartige Cannabinoide -- Synthese und biologische Evaluierung
von Franziska GläserCannabinoide Rezeptoren sind vielversprechende Wirkstofftargets zur Behandlung der Symptome von AIDS, Krebs und Multipler Sklerose, weswegen der Entwicklung moderner Cannabinoide und der Erforschung ihrer Rezeptoren eine hohe Bedeutung zukommt.
In dieser Arbeit gelang die Synthese zahlreicher neuer 3-Benzylcumarine mit Hilfe der de novo-Strategie von Bräse et al. unter Verwendung einer NHC-unterstützten Umpolungsreaktion. Die entstandene Wirkstoffbibliothek wurde einer Structure-Activity-Relationship-Studie unterzogen, deren biologische Evaluierung eine selektive und hohe Affinität gegenüber cannabinoiden Rezeptoren, wie CB1-, CB2- und GPR55, mit Ki- und IC50-Werten im nanomolaren Bereich ergab, wobei insbesondere für GPR55-Antagonisten ein neues Leitstrukturmodell aufgestellt werden konnte.
Zudem wurden erstmals unterschiedliche Cannabinoid-Liganden in Form von polaritätssensitiven 3-Hydroxychromon-Farbstoffen synthetisiert mit dem Ziel der Integration des Fluorophors im Pharmakophor. Diese Liganden würden sowohl eine Visualisierung der cannabinoiden Rezeptoren als auch die detaillierte Untersuchung der Mikroumgebung der spezifischen Bindungsstelle am Rezeptor bezüglich der Polarität ermöglichen.
Im Zuge der formalen Syntheseroute von Tetrahydrocannabinol - dem dritten Teil dieser Arbeit - konnte zum einen 1-Methoxy-9-demethyl-THC erfolgreich isoliert werden, zum anderen lässt der modulare Aufbau des cannabinoidtypischen Tricyclus auch den synthetischen Zugang weiterer Cannabinoid-Derivate wie beispielsweise Nabilon zu.
