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ISBN/EAN-Barcode 3-8359-6768-1/9783835967687
Buchcover ISBN 9783835967687

Der Einfluss einer SMAD- und AP-1-Inhibition durch Überexpression von YB-1 und JDP2 auf die kontraktile Funktion des Herzens

von Nils Brockmann

Die Transkriptionsfaktoren AP-1 und SMAD sind klassische Signalmoleküle von TGF-β, welchem eine entscheidende Rolle im kardialen Remodelling zugeschrieben wird. Eine Inhibition dieser Faktoren mittels AP-1- und SMAD-spezifischen Decoy-Oligonukleotiden als auch durch Überexpression von YB-1 und JDP2, kann die Herzmuskelzellen vor der Apoptose- und Hypertrophie-Induktion durch TGF-β schützen. YB-1 ist sowohl in der Lage den SMAD-Signalweg zu inhibieren als auch die AP-1-abhängige Genexpression zu unterbinden. JDP2 dagegen inhibiert nur AP-1, indem es um die gleiche Bindungsstelle wie AP-1 konkurriert. Unklar war bisher, welche Auswirkungen die verschiedenen Möglichkeiten der Inhibition von AP-1 und SMAD auf die kontraktile Funktion von Herzmuskelzellen haben. Deshalb wurden Kontraktionsmessungen auf Zellebene nach YB-1- und JDP2-Überexpression sowie nach Transformation von Herzmuskelzellen mit AP-1- und SMAD-spezifischen Decoy-Oligonukleotiden angefertigt. Zudem wurde mittels Westernblot die Expression der Proteine des Calciumhaushaltes nach YB-1- und JDP2-Überexpression untersucht.
In dieser Arbeit wurde JDP2 für die Kontraktionsversuche für eine Woche überexprimiert. Die Überexpression wurde in doppelt-transgenen Mäusen generiert, die unter der Kontrolle eines Transaktivators JDP2 herzspezifisch überexprimierten. Neben den Untersuchungen an den Herzen, die eine Woche JDP2 überexprimierten, wurde für die Westernblots die JDP2-Überexpression ebenfalls für vier und zehn Wochen generiert. Die YB-1-Überexpression wurde mittels eines adenoviralen Konstrukts in adulten, isolierten Kardiomyozyten der Ratte für 24 und 48 Stunden generiert.
Die erhobenen Daten zeigen, dass sowohl nach einwöchiger JDP2-Überexpression die Kontraktilität auf Zellebene als auch in vivo in der Echokardiographie reduziert ist. Durch die YB-1-Überexpression wurde ebenfalls die Kontraktilität der isolierten Kardiomyozyten reduziert. In beiden Ansätzen blieb in vitro die β-adrenerge Ansprechbarkeit erhalten. Weder eine AP-1- noch SMAD-spezifische Inhibition durch Decoy-Oligonukleotide konnte die Kontraktilität negativ beeinflussen. Dies legt den Schluss nahe, dass die Reduktion der Kontraktilität durch JDP2 und YB-1 weder über AP-1 noch über SMADs vermittelt wird.
Die Westernblots nach JDP2-Überexpression zeigten außerdem eine reduzierte SERCA-Expression, eine Reduktion des NCX und des β1-Adrenorezeptor nach zehn Wochen und eine verstärkte Expression des PLBs mit einem verminderten Phosphorylierungsstatus nach einer, vier und zehn Wochen JDP2-Überexpression. Dies könnte die reduzierte kontraktile Funktion erklären. Unter YB-1 dagegen konnte eine erhöhte SERCA- und NCX-Expression nach 48 Stunden nachgewiesen werden. Dies scheint eher ein reaktiver Effekt der YB-1-Überexpression zu sein.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass YB-1 und JDP2 durch ihren negativen Einfluss auf die kontraktile Funktion des Myokards nicht therapeutisch eingesetzt werden sollten. Andererseits wird deutlich, dass AP-1 und SMAD nach wie vor ein mögliches Target zur Verhinderung des kardialen Remodelings darstellen.

ISBN-Daten

Buch
93 Seiten
Verlag
VVB Laufersweiler Verlag
Erscheinungsjahr
2019
ISBN-10
3-8359-6768-1
ISBN-13
978-3-8359-6768-7
Abmessungen
21,0 x 14,6
Reihe
Edition Scientifique
Preis
32,80 €

Verfügbarkeit

Verfügbarkeit auf
www.ISBN.de
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